O papel da IA na descoberta precoce de drogas

Em média, custa 2,8 mil milhões de dólares e leva 10-15 anos para que um medicamento entre no mercado. O custo significativo pode ser atribuído ao fracasso da maioria dos fármacos em alguma fase do processo de desenvolvimento da droga; por conseguinte, é imperativo identificar compostos ineficazes no início desta viagem. Para reduzir o custo e o tempo de colocação no mercado, os modelos de Inteligência Artificial permitem às empresas automatizar alguns dos processos iterativos, descobrindo assim rapidamente os medicamentos.

O papel da IA na descoberta precoce de drogas

Durante a descoberta precoce de drogas, são rastreados cerca de milhares a milhões de compostos e são produzidos enormes volumes de dados. Modelos de aprendizagem profunda podem ser treinados utilizando estes conjuntos de dados, o que lhes permitirá reconhecer padrões e fazer previsões.

Fig (1) Várias fases na descoberta precoce de drogas

Conhecer a estrutura da molécula alvo é essencial para o sucesso da mira da molécula de droga. Os modelos de IA podem acrescentar valor durante a descoberta de drogas baseadas na estrutura, prevendo estruturas proteicas 3D através da análise da distância entre os aminoácidos e os ângulos correspondentes das ligações do peptídeo. A precisão na predição da estrutura foi encontrada em mais de 50%. ¹

A afinidade com que uma droga se liga ao seu alvo desempenha um papel crucial na eficiência do composto, e pode ser prevista utilizando métodos baseados em IA. Assume-se que as semelhanças nas estruturas da droga e do alvo ajudarão a determinar a afinidade e drogas semelhantes interagirão com os mesmos alvos. Uma das técnicas de aprendizagem da máquina, chamada MANTRA, agrupa os compostos com base nas previsões da sua via biológica comum ou mecanismo de acção. ¹ A IA pode também desempenhar um papel importante na identificação de alvos através do acesso às vastas bibliotecas de dados biológicos disponíveis publicamente.

Por vezes, os compostos podem interagir com alvos indesejados, o que pode levar à toxicidade. Modelos avançados de IA como o DeepTox podem prever a toxicidade com base na semelhança destes compostos com os já presentes no mercado. Ferramentas de código aberto, como o PrOCTOR, consideram muitas propriedades dos medicamentos, bem como alvos para prever se um medicamento pode falhar em ensaios clínicos devido à sua toxicidade.

Outra aplicação importante da IA está na repreensão de drogas. A repreensão de um fármaco existente permitirá que este entre directamente em ensaios clínicos de fase II, reduzindo assim significativamente o custo de desenvolvimento. Várias abordagens de aprendizagem mecânica consideram semelhanças entre fármacos, doenças, ou moléculas alvo ao mesmo tempo que se repõe um fármaco.

Muitas bases de dados químicas como PubChem, ChemBank, DrugBank e ChemDB mostram a informação posicional sobre moléculas dentro do espaço. Isto permite o rastreio virtual usando vários métodos em silico (computacionais) para identificar compostos bioactivos. Alguns algoritmos como as matrizes Coulomb e o reconhecimento de impressões digitais moleculares são utilizados na concepção de drogas para identificar um composto de chumbo. ² Consideram os perfis físicos, químicos e toxicológicos de um composto, o que resulta na selecção de moléculas de chumbo de forma rentável.

Alguns modelos computacionais são combinados com modelos de IA para prever as propriedades de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade (ADMET) das moléculas de drogas. A lipofilicidade e solubilidade dos compostos pode ser prevista usando programas de rede neural como o ADMET predictor e o programa ALGOPS. Isto ajuda na optimização das moléculas de chumbo. A previsão da actividade in vivo e toxicidade das moléculas é importante na identificação das moléculas candidatas pré-clínicas. Algoritmos, tais como máquinas de aprendizagem extrema e Redes Neurais Profundas (DNN) foram desenvolvidos para este fim. ^{3, 4}

A concepção de novos medicamentos também é possível através de programas de planeamento de síntese assistidos por computador, como o Synthia, que efectivamente propõe possíveis rotas de síntese ou estratégias de síntese alternativas para compostos patenteados. ⁵ O envolvimento da IA na concepção de novo desenho de moléculas pode ser benéfico para o sector farmacêutico, levando a uma concepção e desenvolvimento rápido de chumbo em comparação com os métodos tradicionais. O desenho de novo medicamento tem dois modelos: o Modelo Generativo que gera moléculas únicas e o Modelo Preditivo que avalia as propriedades das moléculas geradas.

Muitas empresas farmacêuticas líderes como a Roche, Pfizer, Novartis e Astrazeneca têm colaborado, e continuam a fazê-lo, com organizações de IA em vários campos, incluindo Oncologia, doenças cardiovasculares, e doenças do SNC. ⁶

Conclusão

A IA é uma revolução no campo da descoberta e desenvolvimento de medicamentos farmacêuticos devido ao seu rápido impacto, identificação de compostos de chumbo e sugestões de vias de síntese para estas moléculas. Pode prever a estrutura química desejada das moléculas eficientes, bem como ligar a sua estrutura à sua actividade. A IA pode também prever as interacções de uma droga com o seu alvo, aumentando assim as hipóteses de desenvolvimento de uma molécula eficiente. É provável que o número de aplicações de IA e a sua eficiência também aumente no futuro, tornando o processo de descoberta de drogas ainda mais rápido e ainda mais rentável.

Referências

1. Lounkine, E. et al. (2012) Previsão e teste em grande escala da actividade de drogas em alvos de efeitos secundários. Natureza 486, 361-367.
2. Chan, H.S. et al. (2019) Avançar a descoberta de drogas através da inteligência artificial. Tendências Pharmacol. Sci. 40 (8), 592-604.
3. A'lvarez-Machancoses, O' e Ferna'ndez-Martı´nez'nez, J.L. (2019) Usando métodos de inteligência artificial para acelerar a descoberta de drogas. Pareceres de peritos. Descoberta de drogas 14, 769-777.
4. Dana, D. et al. (2018) Deep learning in drug discovery and medicine; scratching the surface. Moléculas 23, 2384.
5. Grzybowski, B.A. et al. (2018) Chematica: uma história de código informático que começou a pensar como um químico. Chem 4, 390-398.
6. Debleena Paul et al. (2021) Inteligência Artificial na descoberta e desenvolvimento de drogas. Drug Discovery Today, 26(1): 80-93.