El papel de la IA en el descubrimiento temprano de fármacos

Por término medio, un medicamento cuesta 2.800 millones de dólares y tarda entre 10 y 15 años en salir al mercado. Este importante coste puede atribuirse al fracaso de la mayoría de los fármacos en alguna fase del proceso de desarrollo de los mismos; por lo tanto, es imperativo identificar los compuestos ineficaces en una fase temprana de este viaje. Para reducir el coste y el tiempo de comercialización, los modelos de Inteligencia Artificial permiten a las empresas automatizar algunos de los procesos iterativos, descubriendo así medicamentos rápidamente.

El papel de la IA en el descubrimiento temprano de fármacos

Durante la fase inicial del descubrimiento de fármacos, se examinan entre miles y millones de compuestos y se producen enormes volúmenes de datos. Los modelos de aprendizaje profundo pueden entrenarse con estos conjuntos de datos, lo que les permitirá reconocer patrones y hacer predicciones.

Fig (1) Diversas fases en el descubrimiento temprano de fármacos

Conocer la estructura de la molécula objetivo es esencial para que la molécula del fármaco se dirija a ella con éxito. Los modelos de IA pueden añadir valor durante el descubrimiento de fármacos basados en la estructura al predecir las estructuras de las proteínas en 3D mediante el análisis de la distancia entre los aminoácidos y los ángulos correspondientes de los enlaces peptídicos. Se ha comprobado que la precisión en la predicción de la estructura es superior al 50%. ¹

La afinidad con la que un fármaco se une a su diana desempeña un papel crucial en la eficacia del compuesto, y puede predecirse mediante métodos basados en la IA. Se supone que las similitudes en las estructuras del fármaco y la diana ayudarán a determinar la afinidad y que fármacos similares interactuarán con las mismas dianas. Una de las técnicas de aprendizaje automático, denominada MANTRA, agrupa los compuestos basándose en las predicciones de su vía biológica común o mecanismo de acción. ¹ La IA también puede desempeñar un papel importante en la identificación de objetivos mediante el acceso a las vastas bibliotecas de datos biológicos disponibles públicamente.

A veces, los compuestos pueden interactuar con objetivos no deseados, lo que puede provocar toxicidad. Los modelos avanzados de IA, como DeepTox, pueden predecir la toxicidad basándose en la similitud de estos compuestos con los ya presentes en el mercado. Las herramientas de código abierto como PrOCTOR tienen en cuenta muchas propiedades de los fármacos, así como las dianas, para predecir si un medicamento puede fracasar en los ensayos clínicos debido a su toxicidad.

Otra aplicación importante de la IA es la readaptación de medicamentos. La readaptación de un fármaco existente permitirá que entre directamente en la fase II de los ensayos clínicos, reduciendo así el coste de desarrollo de forma significativa. Diversos enfoques de aprendizaje automático tienen en cuenta las similitudes entre los fármacos, la enfermedad o las moléculas objetivo a la hora de readaptar un medicamento.

Muchas bases de datos químicos como PubChem, ChemBank, DrugBank y ChemDB muestran la información posicional de las moléculas dentro del espacio. Esto permite el cribado virtual mediante diversos métodos in silico (computacionales) para identificar compuestos bioactivos. Algunos algoritmos, como las matrices de Coulomb y el reconocimiento de huellas moleculares, se utilizan en el diseño de fármacos para identificar un compuesto principal. ² Estos algoritmos tienen en cuenta los perfiles físicos, químicos y toxicológicos de un compuesto, lo que permite seleccionar las moléculas principales de forma rentable.

Algunos modelos computacionales se combinan con modelos de IA para predecir las propiedades de absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad (ADMET) de las moléculas de los fármacos. La lipofilia y la solubilidad de los compuestos pueden predecirse mediante programas de redes neuronales como el ADMET predictor y el programa ALGOPS. Esto ayuda a la optimización de las moléculas principales. La predicción de la actividad y la toxicidad in vivo de las moléculas es importante para identificar las moléculas candidatas preclínicas. Para ello se han desarrollado algoritmos como las máquinas de aprendizaje extremo y las redes neuronales profundas (DNN). ^{3, 4}

El diseño de fármacos de novo también es posible gracias a programas de planificación de síntesis asistida por ordenador como Synthia, que propone eficazmente posibles rutas de síntesis o estrategias de síntesis alternativas para compuestos patentados. ⁵ La participación de la IA en el diseño de novo de moléculas puede ser beneficiosa para el sector farmacéutico, ya que permite un diseño y un desarrollo más rápidos que los métodos tradicionales. El diseño de fármacos de novo tiene dos modelos: el modelo generativo, que genera moléculas únicas, y el modelo predictivo, que evalúa las propiedades de las moléculas generadas.

Muchas empresas farmacéuticas líderes, como Roche, Pfizer, Novartis y Astrazeneca, han colaborado, y siguen haciéndolo, con organizaciones de IA en diversos campos, como la oncología, las enfermedades cardiovasculares y los trastornos del sistema nervioso central. ⁶

Conclusión:

La IA supone una revolución en el campo del descubrimiento y desarrollo de fármacos gracias a su rapidez para identificar compuestos principales y sugerir rutas de síntesis para estas moléculas. Puede predecir la estructura química deseada de moléculas eficientes, así como vincular su estructura a su actividad. La IA también puede predecir las interacciones de un fármaco con su objetivo, aumentando así las posibilidades de desarrollar una molécula eficiente. Es probable que el número de aplicaciones de la IA y su eficacia también aumenten en el futuro, haciendo que el proceso de descubrimiento de fármacos sea aún más rápido y rentable.

Referencias

1. Lounkine, E. et al. (2012) Predicción y prueba a gran escala de la actividad de los fármacos en objetivos de efectos secundarios. Nature 486, 361-367.
2. Chan, H.S. et al. (2019) Avanzando en el descubrimiento de fármacos a través de la inteligencia artificial. Trends Pharmacol. Sci. 40 (8), 592-604.
3. A'lvarez-Machancoses, O' y Ferna'ndez-Martı'nez, J.L. (2019) Uso de métodos de inteligencia artificial para acelerar el descubrimiento de medicamentos. Expert Opin. Drug Discovery 14, 769-777.
4. Dana, D. et al. (2018) Deep learning in drug discovery and medicine; scratching the surface. Molecules 23, 2384.
5. Grzybowski, B.A. et al. (2018) Chematica: una historia de código informático que empezó a pensar como un químico. Chem 4, 390-398.
6. Debleena Paul et al. (2021) Artificial Intelligence in drug discovery and development. Drug Discovery Today, 26(1): 80-93.